鉴定识别胃癌肿瘤微环境的免疫分子亚型(IF545)

鉴定识别胃癌肿瘤微环境的免疫分子亚型(IF:5.45)

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大家好,今天给大家分享一篇2020年2月发表在Cancer Immunology Immunotherapy杂志上,即时影响因子5.45的文献。同样是利用TCGA数据库的胃癌样本转录组数据,基于NMF算法识别免疫亚型,并进行外部数据集验证和预后分析。
题目:Identification and validation of tumour microenvironment?based immune molecular subgroups for gastric cancer: immunotherapeutic implications.
胃癌基于肿瘤微环境的免疫分子亚群的识别和验证:免疫治疗意义。术语
CIN:不稳定染色体NMF:非负矩阵分解ssGSEA:单样本基因集合富集分析EMT:上皮-间质转化TIME:肿瘤免疫微环境TGF-β:转化生长因子-βSMG:显著突变基因

一. 研究思路

这里分析了1781份GC人类样本的基因表达谱。从癌症基因组图谱(TCGA)中收集了包含375个GC样本RNA-seq数据作为训练集。从GEO中收集6个GC样本(共1406个)作为验证集。在TCGA训练集中利用NMF算法和单样本基因集合富集分析(ssGSEA)识别免疫相关基因并将其分为免疫型与非免疫型,比较两种免疫类型的拷贝数改变(CNA)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、肿瘤突变负荷(TMB)和新抗原。通过ssGSEA(GenePattern module ‘ssGSEAProjection’)和最近模板预测(GenePattern module ‘NTP’),描述基于免疫抑制或活化微环境的免疫类别。免疫激活、免疫抑制和非免疫亚型分类器由GenePattern module ‘CMS’构建,并用6个外部数据集验证三种免疫表型。

二.结果

1. 虚拟显微解剖识别胃癌的一种免疫类型
使用NMF将TCGA的375个GC样本的表达谱进行了虚拟显微切割。八种表达模式(NMF簇)中的一种具有免疫相关性,并且获得了较高的免疫富集分数(图2);因此,将此NMF因子命名为“免疫因子”,并且此NMF因子的加载值称为“免疫因子权重”。属于免疫类的患者表现出与免疫信号、T细胞、CD8 T细胞、NK细胞、巨噬细胞、三级淋巴结(TLS)和IFN相关的信号显著增高(均P0.001;图3)。
2. 免疫类中包含两种成分:免疫激活和免疫抑制亚型
这里观察了72.5%(124/171)的TCGA患者,通过最近模板预测(NTP)和高基质富集评分证实基质激活。肿瘤基质中癌相关成纤维细胞(CAFs)的激活可产生细胞外基质(ECM),重塑TGF-β等细胞因子,并将免疫抑制细胞募集到肿瘤微环境中;TGF-β信号通路被发现在该亚型中显著激活(图3)。由于TGF-β在时间上充当了一种中枢免疫抑制介质,所以将这种免疫表型命名为“免疫抑制亚型”,剩下的27.5%的免疫类被确定为“免疫激活亚型”。然后比较了两种亚型间白细胞介素(IL)10(另一种常见的免疫抑制细胞因子)和SMAD2(TGF-β信号途径的关键成分)的表达。免疫抑制亚型的IL-10(P=0.009)和SMAD2(图S3)的表达显著增高。在免疫抑制亚型中,某些免疫抑制细胞的ssGSEA得分较高(图3)。对于免疫激活亚型患者,可以观察到促炎性Th17细胞信号的高表达。然而,与CD8 T细胞和IFN信号有关的信号在两种亚型之间没有差别。图2图3
3. 免疫分类与拷贝数改变显著减少、肿瘤浸润淋巴细胞增多有关,但与肿瘤突变负荷和新抗原无关
为了研究TMB、新抗原负荷和CNA是否影响GC的免疫环境,这里分析了免疫特异性亚型与这些因素之间的关系。发现免疫组的TIL密度明显高于非免疫组。CD8 T细胞浸润较高的免疫类患者也有过表达的PD-L1(图4)。进一步将MutSigCV算法应用于已有突变数据的375个样本中,鉴定出41个显著突变的基因,其中7个基因经独立检测在3个已鉴定的免疫表型中存在差异突变(图4g)。图4
4. 在六个独立的数据集中验证了三种免疫亚型
在六个独立的外部数据集(n=1406)中复制基于NMF的免疫分类(图5),与TGCA样本相似,免疫抑制亚型具有活化TGF-β信号、较高的MDSC、Treg和M2巨噬细胞浸润和较低的Th17浸润,但T细胞、CD8 T细胞、NK细胞、B细胞、IFN相关信号和免疫富集评分与免疫激活亚型相似。接下来,通过将免疫分子亚型与临床病理参数和生存结局联系起来来确定其预后意义。生存数据从TCGA、ACRG和GSE15459数据集中获得。在III-IV期患者的亚组分析中,免疫激活亚型与GSE15459和ACRG样本的OS改善相关(图6)。图5
图6

结语

本篇文章利用TCGA数据库胃癌样本的转录组数据,通过NMF等一系列算法,识别出免疫相关的基因并进行分类,并通过GEO数据集进行验证。通过对三种免疫亚型的预后分析,发现与预后因素相关的免疫亚型。这篇文章很值得我们去学习与借鉴,也为我们在研究免疫相关课题时提供了新思路!
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