重复经颅磁刺激改善失眠患者主观睡眠质量的Meta分析

重复经颅磁刺激改善失眠患者主观睡眠质量的Meta分析

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作者:边云1,马泊涛1,2,王智雄1,2,林晨1,韩笑乐1,杨甫德1*
1.北京大学回龙观临床医学院,北京100096;
2.北京大学第六医院,北京大学精神卫生研究所,卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学),北京100191
*通信作者:杨甫德,E-mail:yangfd2002@163.com
摘要
目的:系统评价重复经颅磁刺激(rTMS)对失眠患者主观睡眠质量的疗效,为rTMS治疗失眠提供循证依据。
方法:系统检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、万方数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库和中国期刊全文数据库,纳入关于rTMS治疗失眠或睡眠障碍的随机对照研究。由两名研究者独立筛选文献、提取数据,并对纳入文献的方法学质量进行评价。采用RevMan5.2进行Meta分析,采用Stata13.0分析发表偏倚。
结果:最终纳入13篇文献,共889例患者。Meta分析结果显示:rTMS治疗组睡眠质量改善的效果优于对照组(SMD=-1.11,95%CI:-1.46~-0.76,Z=6.22,P<0.01)。亚组分析结果显示,针对原发性和继发性失眠患者,rTMS治疗组睡眠质量改善的效果均优于对照组(原发性:SMD=-1.22,95%CI:-1.72~-0.72,Z=4.77,P<0.01;继发性:SMD=-1.04,95%CI:-1.55~-0.54,Z=4.04,P<0.01)。高频和低频rTMS对患者睡眠质量评分的改善效果均优于对照组(高频:SMD=-0.44,95%CI:-0.76~-0.13,Z=2.73,P<0.01;低频:SMD=-1.24,95%CI:-1.61~-0.86,Z=6.45,P<0.01)。
结论:高频或低频rTMS合常规治疗对失眠患者主观睡眠质量的改善效果更佳,对原发性和继发性失眠均有效。
【关键词】失眠症;经颅磁刺激;睡眠质量;Meta分析
失眠
失眠是常见的睡眠障碍之一,严重影响个体的睡眠质量及身心健康。针对失眠的治疗方法主要包括药物治疗和非药物治疗。大多数患者对失眠药物潜在的不良反应存在担忧,故近年来治疗失眠的物理手段逐渐受到重视[1]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一种新型的物理治疗方式,主要通过高磁通量磁场作用于神经组织产生电场梯度,继而使大脑皮质兴奋性、血流灌注、代谢和神经内分泌等发生变化,安全性较高,耐受性较好[2]。既往多项研究显示,rTMS可改善失眠患者的睡眠质量,但样本量均较小,尚缺乏相关的系统评价。2014年发布的《重复经颅磁刺激临床应用指南》中,推荐rTMS治疗疼痛、活动障碍、中风后神经损伤、耳鸣、焦虑、抑郁、精神分裂症等疾病,但并未涉及失眠或睡眠障碍。本研究系统评价rTMS对失眠患者主观睡眠质量的疗效,为失眠的规范化治疗提供循证依据。

资料与方法
1.1文献纳入与排除标准
根据研究目的预先制定文献纳入标准和排除标准。纳入标准:①随机对照研究(RCT);②研究对象为原发性或继发性失眠患者;③治疗组干预措施为在对照组基础上增加rTMS治疗;④结局指标为睡眠质量评分,包括匹兹堡睡眠质量指数量表(PittsburghSleepQualityIndex,PSQI)和帕金森病睡眠量表(Parkinson'sDiseaseSleepScale,PDSS)评分。排除标准:①重复报告的研究;②结局指标不明确,无法获得有效数据的研究。
1.2文献检索
由两名研究者(第一作者和第二作者)分别独立进行计算机检索,检索数据库包括PubMed(建库至2018年)、Embase(建库至2018年)、CochraneLibrary(建库至2018年)、万方数据库(1900年-2018年)、维普中文期刊数据库(1989年-2018年)、中国生物医学文献数据库(1978年-2018年)和中国期刊全文数据库(1994年-2018年)。采用主题词检索,英文主题词包括“Insomnia”“DisordersofInitiatingand Maintaining Sleep”和“Transcranial magnetic stimulation”;中文主题词包括“失眠”“睡眠障碍”和“经颅磁刺激”。
1.3文献筛选、数据提取及方法学质量评价
由两名研究者(第一作者和第二作者)根据纳入标准和排除标准筛选文献,若有分歧,则由第三位研究者(通信作者)做出最终决定。采用自制表格提取数据,内容包括文献信息(第一作者和发表年份),研究对象情况(失眠类型、样本量、年龄),评定工具,治疗方式(rTMS频率和疗程)等。采用Cochrane Reviewer'sHandbook5.0中针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入文献进行方法学评价。分别从随机方法、分配隐藏、盲法(分别针对干预者和患者、针对结果评定/测量者)、结果数据的完整性、选择性报告结果和其他偏倚共7个方面进行评价,以“低偏倚风险”“偏倚风险不确定”“高偏倚风险”进行判定。
1.4统计方法
采用RevMan5.2进行Meta分析。从纳入文献中提取实验组和对照组睡眠质量评定数据,对仅给出治疗前后睡眠质量评估数据者,将数据转换为治疗前后的均数差值和标准差。各研究的睡眠质量评估工具不同,效应指标选用标准化均数差(Standardized Mean Difference,SMD)及其95%置信区间(Confidence interval,CI)。异质性分析采用Q检验,同时计算I2判断异质性大小。若Q检验中P<0.1,可认为研究间存在异质性;I2表示由非抽样误差引起的变异占总变异的百分比,I2越大说明异质性越大,I2>56%提示研究间存在异质性。本研究中,当P<0.1且I2>56%时,认为研究间存在异质性,使用随机效应模型分析,反之采用固定效应模型。使用Stata13.0中的Begg秩相关法和Egger直线回归分析发表偏倚。检验水准α=0.05。

结果
2.1文献检索结果
通过计算机检索共初步获取文献397篇,最终纳入13篇,共889例患者。文献筛选流程和结果见图1。

2.2纳入文献的基本特征
13篇文献中,2篇为英文文献,11篇为中文文献;其中11篇使用PSQI评定睡眠质量,2篇使用PDSS评定睡眠质量。纳入文献的基本特征见表1。

2.3纳入文献的方法学质量评价
13篇文献均使用随机方法,其中9篇说明了分配隐藏方法,5篇设立了盲法,具体偏倚风险多集中在实施偏倚和测量偏倚。见图2。

2.4
Meta分析结果13个研究中,rTMS治疗组448例,对照组441例,异质性检验显示P<0.01,I2=83%,提示纳入研究间存在较大异质性,采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示:rTMS治疗组睡眠质量改善的效果优于对照组(SMD=-1.11,95%CI:-1.46~-0.76,Z=6.22,P<0.01)。见图3。

2.4.1不同类型失眠患者的亚组分析结果
13篇文献中,5篇为原发性失眠患者,8篇为继发性失眠患者(包括焦虑症继发4篇、帕金森病继发3篇、抑郁症继发1篇)。按失眠类型进行亚组分析,结果显示,针对原发性和继发性失眠患者,rTMS治疗组睡眠质量改善的效果均优于对照组(原发性:SMD=-1.22,95%CI:-1.72~-0.72,Z=4.77,P<0.01;继发性:SMD=-1.04,95%CI:-1.55~-0.54,Z=4.04,P<0.01)。见图4。

2.4.2不同频率rTMS的亚组分析结果
13篇文献中,两个研究为高频(>1Hz)rTMS,11个研究为低频(≤1Hz)rTMS。按不同频率rTMS进行亚组分析,结果显示,高频和低频rTMS对患者睡眠质量改善的效果均优于对照组(高频:SMD=-0.44,95%CI:-0.76~-0.13,Z=2.73,P<0.01;低频:SMD=-1.24,95%CI:-1.61~-0.86,Z=6.45,P<0.01)。见图5。

2.5敏感性分析
逐一将单个研究剔除,计算剩余研究的合并效应值及95%CI,结果显示无论剔除任何一项研究,新的合并效应值均与原合并效应值接近,提示本Meta分析所得结论稳定性良好。见表2。

2.6发表偏倚检验
Begg秩相关检验结果提示本研究纳入的文献不存在发表偏倚(Z=1.77,P=0.077),Egger直线回归亦提示本研究纳入的文献不存在发表偏倚(t=-2.03,P=0.067)。

讨论
本Meta分析结果显示:rTMS治疗组患者的睡眠质量评分改善效果优于对照组(SMD=-1.11,95%CI:-1.46~-0.76,Z=6.22,P<0.01),提示合并rTMS治疗对失眠患者主观睡眠的改善效果优于常规治疗。亚组分析结果显示,对于原发性和继发性失眠患者,rTMS治疗组睡眠质量的改善效果均优于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.01)。Wang等[16]研究显示,rTMS可使突触可塑性发生变化,是有效诱导慢波睡眠的非药物治疗手段之一。脑电慢波睡眠是一项可以反映睡眠效率的敏感指标,与突触可塑性和学习记忆能力关系密切,研究显示,睡眠障碍患者的慢波睡眠时间少于健康对照组,差异有统计学意义[17]。大脑皮质可塑性变化、丘脑皮质环路整合信息能力下降及非快速眼动睡眠期(Non rapid Eye Movementsleep,NREM)产生的意识体验均与慢波睡眠存在一定的关系。Massimini等[18]将低频rTMS与脑电图监测相结合,在正常人睡眠过程中给予0.5Hz、85%最大输出强度的rTMS刺激,结果显示被试的慢波波幅升高、睡眠深度增加。Huber等[19]采用5HzrTMS刺激清醒状态下的正常被试,结果显示被试清醒期的脑电图出现慢波睡眠的改变。除了原发性失眠,rTMS对继发于其他神经精神疾病的睡眠障碍也有一定的改善作用,如帕金森病患者伴发的睡眠障碍,临床上多采用低频、中等强度的rTMS进行治疗,因为高频rTMS可能会诱发癫痫。王彦永等[20]采用0.5Hz的rTMS治疗15例帕金森病患者,治疗后患者的深睡眠时间增加,入睡潜伏期缩短。Cohrs等[21]研究报道rTMS可延长抑郁症患者的REM及REM与NREM间期的睡眠时间,提示rTMS可影响抑郁症患者的睡眠节律和生物周期。对于广泛性焦虑患者而言,接受rTMS治疗后PSQI评分低于治疗前[15]。根据频率的不同,可将rTMS分为高频(>1Hz)和低频(≤1Hz)。本研究中,高频和低频rTMS对患者睡眠质量的改善效果均优于对照组,但亚组间的异质性有统计学差异,提示这可能是纳入文献存在异质性的原因之一。不同频率rTMS对大脑皮层的调节作用存在差异,低频rTMS能抑制大脑皮质的兴奋性,促进5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)的释放,而5-HT是引起睡眠的重要神经递质,GABA是哺乳动物中枢神经系统内重要的抑制性神经递质[22-23]。

结论
综上所述,在常规治疗方法的基础上联合rTMS更有助于改善失眠患者的主观睡眠质量。敏感性分析提示本系统评价结果稳定性较好,且纳入文献不存在发表偏倚。但本研究也存在一定局限性,如仅检索已发表的文献,各项研究间存在一定异质性,异质性主要来源于不同频率rTMS对结果的影响;此外,纳入研究的基础治疗不同、文献质量参差不齐也可能是异质性的来源,虽然在Meta分析过程中使用随机效应模型进行分析,尽量减少异质性对研究结果的影响,仍有可能无法准确反映真实情况,未来需要积累更多高质量的RCT,进一步明确rTMS对失眠的效果。

参考文献:略
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图文:网络
排版:江西脑调控

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