肝衰竭患者体外生命支持的meta分析

肝衰竭患者体外生命支持的meta分析

肝衰竭患者体外生命支持的meta分析
Alshamsi F, Alshammari K, Belley-Cote E, et al. Extracorporeal liver support in patients with liver failure: a systematic review and meta?analysis of randomized trials. Intensive Care Med, 2020 ,46(1):1-16. doi:10.1007/s00134-019-05783-y.

背景
无论是否有慢性肝病,患者都可以出现肝衰竭。
没有慢性肝病的患者出现急性肝衰竭(Acute liver failure,ALF),表现为黄疸、凝血病、脑病,可以进展为多器官功能衰竭和死亡。
尽管一些患者支持治疗后好转,对没有恢复的患者,明确的治疗是肝移植,受费用和供体的限制。
体外肝支持(Extracorporeal liver support,ECLS)可以提供移植的桥接治疗,同时允许更长的恢复期。
应用ECLS的理念是移除肝毒性物质如细胞因子、血管活性物质、来自肠道菌群的内毒素和小分子毒素。
但是,不一致的文献结果限制了其使用。
尽管ECLS可以作为桥接治疗,是否可以改善不适合肝移植的急性肝衰竭患者的预后还不清楚。
ECLS是基于透析技术,移除肝衰竭病理发展过程的毒性物质,如NO、前列腺素、活性氧(reactive oxygen species , ROS)和病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)。

人工系统应用无细胞技术,通过透析或活性炭进行血浆滤过。
常用的人工系统包括分子吸附再循环系统(Molecular Adsorbent Recirculating System,MARS)和比例血浆分离吸附(fractionated plasma separation and adsorption,SEPAD,Prometheus)、血液滤过和血浆置换。
另一方面,生物人工系统应用人为基础的肝细胞(ELAD, Vital TherapiesInc., San Diego, California, USA)或猪肝细胞(Hepat Assist, Arbios,formerly Circe, Waltham, Massachusetts, USA)。
除了床旁解毒外,生物人工系统通过支持肝的代谢和合成功能,提供附加的益处
但是,没有一种模式可以辅助肝的免疫功能。

ALF的定义是在8-28天内出现的肝性脑病,黄疸为起始症状,脑水肿发生率高,如果不进行肝移植预后很差。
慢性肝衰竭急性发作(Acute on chronic liver failure,ACLF),和ALF不同。
亚太肝病协会将ACLF定义为:无论既往是否确诊慢性肝病/肝硬化,在4周内出现急性肝损伤的表现(血胆红素≥ 5 mg/dl (85 micromol/l) 如黄疸,和凝血病 (INR ≥ 1.5 或凝血酶原活动度40%),合并腹水,和(或)肝脑病。
欧洲肝病研究会(European Association for the Study of the Liver)和美国肝病协会(American Association for the Study of Liver Diseases)将ACLF定义为:在一个促进因素作用下,既往慢性肝病的急性发作,3个月内因多器官衰竭导致病死率增加。

几个因素影响ALF和ACLF的预后。
ALF或ACLF患者如果需要等待肝移植,病死率分别为为29%和48%。
北美终末期肝病研究组中,ACLF的病死率为40%,附加器官损害后病死率高达77%。
ACLF的病程多变,自行缓解率在没有器官衰竭的患者可以高达50%,合并器官衰竭后仅15%。

ECLS对ALF或ACLF患者预后的影响不清楚。

方法
入组标准:RCT研究;ALF或ACLF患者;接受生物性或非生物型ECLS;对照组没有接受ECLS;研究终点为全因病死率或肝病相关病死率。
时间:从ECLS研究开始,截至March 13, 2019。
采用Cochrane Collaboration Risk of Bias tool评价证据偏倚。

最后入组25项研究,1796例患者。其中13项研究ALF,13项研究ACLF。
其中一项同时研究了ALF和ACLF(He JQ, Chen CY, Deng JT, et al (2000) Clinical study on the treatment of fatal hepatitis with artificial liver support system.Chin Crit Care Med 12:105-108)。

患者平均年龄44岁。
59%为男性。
ALF最初见的病因是:酒精性、病毒性和药物性(乙酰水杨酸)。
19项研究应用人工型ECLS,5项研究应用生物型ECLS。
研究主要来自美国、欧洲和亚洲。
全部研究的特征见表1。

根据GRADE分级,所有研究的分级见表2。
14项研究为低偏倚风险,10项研究偏倚风险不明,1项研究为高偏倚风险。

主要终点
⑴病死率。
24项研究,1778例患者,报告了病死率结果。
ECLS降低了病死率((RR 0.84; 95% CI 0.74, 0.96, P = 0.01,I2=33%,图1)。

⑵肝性脑病改善。
12项研究,417例患者,报告了肝性脑病改善结果。
ECLS改善了肝性脑病((RR 0.71; 95% CI 0.60, 0.84, P 0.0001, I2 0%,图2)。

不良反应(图3)
⑴低血压。
9项研究,748例患者,报告了低血压结果。
ECLS的低血压风险未定(RR 1.46; 95% CI (0.98, 2.2), P = 0.07,I2 = 15%,)。
⑵出血。
11项研究,1031例患者,报告了低血压结果。
ECLS不增加出血风险(RR 1.21; 95% CI 0.88, 1.66, P = 0.25,I2 = 31%)。
⑶血小板减少。
5项研究,564例患者,报告了血小板减少结果。
ECLS增加血小板减少风险(R 1.62; 95% CI 1.0, 2.64, P = 0.05,I2 = 62%)。
⑷导管感染。
一项研究,16例患者,报告了导管感染结果。
ECLS不增加导管感染风险(RR 1.92; 95% CI 0.11, 33.44, P = 0.65)。

亚组分析
⑴肝衰竭类型对预后的影响。
13项研究,738例ALF患者;13项研究,1040例ACLF患者。
结果两组患者病死率无显著差异(P=0.28)。
⑵ECLS类型对预后的影响。
19项研究,1308例应用非生物型;4项研究,470例应用生物型。
结果两组患者病死率无显著差异(P=0.55)。
⑶偏倚风险。
11项研究,1096例为低偏倚风险;13项研究,682例为偏倚风险不明或高偏倚风险。
结果两组患者病死率无显著差异(P=0.80)。

研究序贯分析
ECLS降低病死率的结果可靠(TSA-adjusted RR 0.84, 95% CI 0.73,0.97)。
而ECLS改善肝性脑病的结果不可靠(TSA-adjusted RR 0.71 95% CI 0.57,0.89)。

研究缺陷
1 研究跨度时间大。
2 没有肝移植的资料。
3 患者的病因多样,异质性大。
4 没有费用的分析。

结论
体外生命支持(ECLS)降低急性肝衰竭(ALF)和慢性肝衰竭急性发作(ACLF)患者的病死率,改善肝性脑病。
但是,纳入研究存在偏倚,需要进一步RCT研究验证。

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