进展新冠病毒可通过新途径感染宿主细胞

进展| 新冠病毒可通过新途径感染宿主细胞

以下文章来源于小柯生命 ,作者王瑞雪
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2020年3月14日,第四军医大学陈志南、朱平、边惠洁作为共同通讯作者在预印本网站bioRxiv上发表了一篇论文,题为“SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein”,揭示了新冠病毒入侵宿主细胞的新途径:CD147-刺突蛋白。

(注意:预印本网站bioRxiv上所有论文均未经同行评议)

目前,新冠病毒(SARS-CoV-2)在全球迅速传播,超过10万人被感染。

但迄今为止,尚无针对该病的特异性抗病毒药物,这对控制病毒提出了巨大挑战。

已知冠状病毒具有四种结构蛋白,包括E、M、N和S蛋白,其感染性的主要决定因素是S蛋白(SP),可与宿主细胞上的膜受体结合,从而介导病毒和细胞膜的融合。

血管紧张素转换酶2(ACE2)是宿主细胞细胞膜上的重要受体之一。

SP和ACE2的相互作用促进了宿主细胞的SARS-CoV-2入侵。

除ACE2外,宿主细胞膜上SP结合的其他受体尚不清楚。

CD147是一种跨膜糖蛋白,与肿瘤发生、疟原虫侵袭和病毒感染有关。

此前研究表明,CD147在促进SARS-CoV侵袭宿主细胞中发挥功能性作用,而CD147-拮抗肽9与HEK293细胞的结合率高,对SARS-CoV具有抑制作用。

由于SARS-CoV和SARS-CoV-2具有相似的特征,研究组对CD147在SARS-CoV-2侵袭宿主细胞中的可能作用进行了研究。

阻断CD147抑制SARS-CoV-2复制

研究组进行了抗病毒试验,以研究CD147在SARS-CoV-2侵袭宿主细胞中的可能作用。

与对照组相比,CD147阻断组对病毒的抑制率以剂量依赖方式显著增加,半最大效应浓度(EC50)为24.86mg/ mL,半数抑制浓度(IC50)为15.16mg/ mL。

这些结果表明,在宿主细胞上阻断CD147对SARS-CoV-2具有抑制作用,表明CD147在促进SARS-CoV-2对宿主细胞的侵袭中起重要作用。

鉴定CD147和SP之间的相互作用

表面等离子体共振(SPR)分析证实了CD147和SP(RBD)的相互作用,亲和常数为1.85×10-7M。

Co-IP分析结果表明CD147和SP(RBD)之间存在相互作用,这与SPR分析一致。

此外,CD147-SP(RBD)的相互作用也通过ELISA分析得以证实。

同时,竞争抑制试验表明,抗CD147抗体可以竞争性抑制SP和CD147的结合,IC50为16.44mg/ mL。

这些结果均证实了CD147和SP的相互作用,表明SARS-CoV-2侵入宿主细胞的新潜在途径。

免疫电子显微镜检测CD147和SP的定位

为了进一步确定CD147和SP在病毒感染过程中的定位,研究组用免疫电子显微镜观察了SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞。

在通过10 nm(CD147)和20 nm(SP)金胶体标记的抗体追踪后,研究组发现这两种蛋白主要存在于Vero E6细胞的病毒包涵体中。

该结果进一步证实,CD147-SP相互作用增强了病毒对宿主细胞的侵袭能力。

抗CD147抗体药物的优势

新冠病毒感染者的病理特征与SARS和MERS感染者非常相似,但新冠病毒比SARS和MERS更具传染性。

众所周知,ACE2已被广泛认为是病毒入侵的必需受体,并且抗ACE2抗体可特异性抑制病毒复制。

然而,ACE2广泛分布在各种组织中,尤其是在心脏、肾脏和睾丸中,在控制血压、预防心力衰竭和肾脏损伤中发挥着重要作用。

ACE2减少会增强血管通透性和肺水肿,激活肾素-血管紧张素系统,并导致严重肺损伤。

因此,以ACE2为靶标治疗可能对其保护作用产生负面影响。

该研究中,CD147被鉴定为SP的新型受体,并且CD147-SP的相互作用促进了病毒向宿主细胞的病毒侵袭。

如前所述,CD147在肿瘤组织、炎症组织和病原体感染的细胞中高表达,这使得与正常细胞的交叉反应降低。

总之,针对新冠病毒侵袭宿主细胞的新途径CD147-SP的发现为特异性抗病毒药物的研发提供了关键靶标。(来源:小柯生命)

论文链接:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.14.988345v1

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