孙雪莲CellMetabolism下丘脑中Gipr细胞的急性激活能抑制食物摄入

孙雪莲:Cell Metabolism |下丘脑中Gipr细胞的急性激活能抑制食物摄入

有几种抗糖尿病和肥胖的药物是基于控制食欲和血糖水平的肠激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)研发的。GLP-1的姐妹激素、相关的胃肠激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)也控制血糖,但其在食物摄入中的作用仍存在争议。虽然GLP-1对食物摄入具有中枢抑制作用,但GIP对食欲的中枢活性或GIP受体(Gipr,这是一种G蛋白偶联受体)在中枢神经系统中的表达谱知之甚少。最近GLP-1-GIP双肽受体激动剂临床试验结果表明,GIP可能与GLP-1协同作用抑制食欲,但其中枢机制尚不明确。此前,英国剑桥代谢科学研究所的研究人员在小鼠和人脑的食物摄取控制中心发现了表达GIP受体的神经元。因此,本文作者通过使用Gipr-Cre基因敲小鼠,检测了CNS中Gipr细胞的位置、转录组特征以及急性激活的影响,探究大脑中Gipr细胞的操作是如何影响进食行为的。

Gipr在大脑关键的进食中枢的神经元和胶质细胞中表达
首先,作者通过将Gipr-Cre小鼠与ROSA26-EYFP报告基因小鼠杂交得到GiprEYFP小鼠,鉴定了目标组织中的Gipr细胞。对Gipr EYFP小鼠的大脑进行连续切片和染色,结果显示Gipr在中枢神经系统的表达相当广泛,包括下丘脑的关键摄食中心,如弓状核(ARC)、室旁核(PVN)和背内侧下丘脑核(DMH)。
为了探究下丘脑Gipr细胞的转录组学特征,作者使用荧光激活细胞分选(FACS)纯化GiprEYFP小鼠下丘脑的细胞,并通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析其转录组。聚类分析的结果显示,下丘脑Gipr细胞分为6个亚群:mural cells(Kcnj8, Abcc9, Mustn1 and Mhy11);ependymocytes (Ccdc153 and Hdc);vascular and leptomeningeal cells (Lum and Pdgfra);oligodendrocytes (Mal and Klk6);neurons (Snap25 and Syt1)。由于下丘脑神经元被认为调节进食行为,作者对神经元簇进行了更详细的分析。结果显示,Gipr神经元同时表达GABAergic (Slc32a1) 和glutamatergic (Slc17a6) 细胞的标志物,并且涉及能量稳态的肽编码基因,Sst、Avp、Tac1和Cartpt,是高表达的神经肽标记,其中Sst是Gipr神经元的主要神经内分泌标志物。这表明Gipr信号也可能与功能良好的调节能量平衡的下丘脑回路相结合,参与摄食行为的调节。

下丘脑Gipr细胞的激活减少了食物摄入
为了探究急性激活Gipr细胞对摄取量的影响,作者向Gipr-Cre小鼠的下丘脑注射了Cre诱导的表达Gq-coupled DREADD的AAV(AAV-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry),即构建GiprhypDq小鼠。在正常鼠粮喂养的小鼠中,注射CNO激活Gipr细胞后显著抑制了自由摄食和禁食动物的光周期和暗周期期食物摄入。在饲喂高脂鼠粮的小鼠中,暗周期中注射CNO激活Gipr细胞后显著抑制了小鼠食物摄入,但在光周期的实验中未检测到明显变化。这表明通过化学遗传急性激活下丘脑Gipr细胞在黑暗期对小鼠食物摄入的抑制非常强,而此时促进食欲的信号在啮齿动物中处于最高水平。

Gipr和Glp1r在人类和小鼠的同一细胞亚群中共同表达
先前研究人员GLP-1-GIP双肽受体激动剂临床试验结果发现GIP可能与GLP-1协同作用抑制食欲,但其机制尚不明确。因此作者对GIP和GLP-1的受体在下丘脑的表达以及共同激活Gipr 和Glp1r细胞对小鼠食物摄入的影响进行了研究。为了研究Gipr和GLP-1受体(Glp1r)表达之间的潜在重叠,作者对小鼠和人类下丘脑进行了RNAscope分析。结果显示Gipr和Glp1r表达于小鼠和人类下丘脑关键的摄食中枢中,并且一些细胞同时出现Gipr和Glp1r的表达。
Gipr和Glp1r细胞的共同激活不会进一步减少急性食物摄入为了探究Gipr 和Glp1r 细胞的共同激活对小鼠食物摄入的影响,作者采用了两种不同的共同激活方式。一种是使用Gipr/Glp1rhypDq小鼠,注射激活剂CNO对Gipr和Glp1r 细胞进行激活,另一种是使用GiprhypDq小鼠,使用激活剂CNO对Gipr 细胞进行激活,使用激活剂Exendin-4(Ex-4)对Glp1r 细胞进行激活。实验结果显示单独激活Gipr和Glp1r细胞其中之一均会导致小鼠摄食量的减少,Gipr和Glp1r细胞的急性共同激活并不会进一步减少食物摄入。这表明未来的工作还应进一步深入探讨Gipr和Glp1r细胞在摄食行为中作用以及慢性Gipr细胞激活而非急性Gipr细胞激活的代谢结果。
综上,作者在本文的研究工作描述了在啮齿动物和人类中表达Gipr的下丘脑细胞群的特征,并证明了它们的急性激活能有效地减少食物摄入,表明下丘脑GIPR是能量平衡调节的靶点。局限性:在本文中,下丘脑Gipr细胞介导的食物摄取抑制与已建立的厌食性神经肽的表达相一致,尤其是AVP和CART,它们在超过40%的Gipr神经元中表达。然而,令人惊讶的是,大多数Gipr神经元表达Sst,Sst阳性神经元的激活已被证明是促进食欲的,但本文的结果表明表达Gipr的Sst阳性亚群神经元的特异性激活导致厌食症。因此需进一步实验探究到底是哪些Gipr细胞类型的激活会抑制食物摄取。本文未检测Gipr-Cre小鼠与WT小鼠相比摄食量是否有变化。未来的工作还应探讨Gipr细胞在下丘脑以外的作用以及慢性Gipr细胞激活而非急性Gipr细胞激活的代谢结果。原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413119303869
阅读原文

赞(0)
未经允许不得转载:第一SCI网 » 孙雪莲CellMetabolism下丘脑中Gipr细胞的急性激活能抑制食物摄入

评论 抢沙发

评论前必须登录!