(二)Meta分析证实超时间窗静脉溶栓,患者仍可获益ESOC2019

(二)Meta分析证实:超时间窗静脉溶栓,患者仍可获益|ESOC2019

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作者:天津市泰达医院 赵伟 赵莲花

导读目前指南推荐使用阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中,时间最长为卒中发作后4.5 h。治疗标准排除了许多卒中发作4.5 h以上或发病时间不明(如醒后卒中)的患者。WAKE -UP研究通过一种MRI模式(提示卒中发作时间小于4.5 h),证实了醒后卒中患者应用阿替普酶静脉溶栓的益处。这种方法使更多的患者能够行静脉溶栓治疗。但其他研究表明, 对于发病时间在0-4.5 h内的患者,该方法识别率仅为62%。此外,这种方法排除了那些在卒中发作4.5 h后但仍可能有可挽救脑组织的患者。另一种方法是使用CT灌注或灌注-弥散MRI来识别具有潜在的可挽救脑组织的患者,而不管卒中开始的时间。

因此,为了确定灌注成像是否能够识别卒中发作4.5 h以后仍有可抢救脑组织的患者,以及可能从溶栓中获益的醒后卒中患者。来自墨尔本大学的Henry Ma和Bruce Campbell教授的团队对单个样本数据进行了一项系统回顾和meta分析, 该研究结果在2019年第5届欧洲卒中组织会议年会(ESOC2019)上发表,并同时在线发表在The Lancet上。

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研究设计
该研究纳入了3个临床试验: EXTEND、ECASS4-EXTEND和EPITHET。研究的主要结局是患者在3个月时mRS评分为0-1的比例。次要结局为功能改善[mRS评分下降1分(次序变化分析)],3个月时mRS 评分为5-6分,3个月时功能独立(mRS评分0-2),早期神经功能改善(72 h时NIHSS评分下降8分或达到0-1分)。安全性结局为治疗后36 h内出现症状性脑出血,即PH2型伴有NIHSS增加≥4,或死亡。

三个试验共纳入414名患者(平均年龄73岁),其中213名(51%)患者接受阿替普酶治疗,201名(49%)患者接受安慰剂治疗。两组患者基线特征基本平衡(表1);大约一半的患者为醒后卒中(阿替普酶组105例;安慰剂组104例)。403例接受血管造影评估的患者中,246例(61%)有大血管闭塞,可能适合血管内血栓切除术。但是97%的患者是在2018年2月指南修改前纳入的。使用RAPID软件对405例患者的灌注不匹配状态进行判读,304例患者出现灌注不匹配(阿替普酶组73% (152/207),安慰剂组77% (152/198))。中位灌注不匹配为47 ml,中位临界低灌注体积为64 ml,中位缺血核心体积为8 ml。
表1 所有患者的基线特征

主要研究结果
?主要结局:阿替普酶组中,36%的患者(76/211)在3个月时获得了良好的功能预后(mRS评分0-1),而安慰剂组只有29% (58/199) (调整后OR 1.86,95% CI 1.15-2.99,p=0.011;图1,表2)。

图1 3个月时所有患者的mRS评分

?安全性:阿替普酶组症状性脑出血发生率明显高于安慰剂组(5%(10/213) vs 1%(1/201))。阿替普酶组与安慰剂组的死亡率没有明显的差异(14%(29/213) vs 9%(18/201),表2)。mRS评分为5-6分(死亡和持续护理需求)的患者比例无显著差异[阿替普酶组23% (48/211) vs安慰剂组21%(41/199)]。

表2 所有患者的研究结局

?灌注不匹配的患者中,阿替普酶组达到良好的功能结局的比例高于安慰剂组[36% (55/152) vs26% (39/151)],所有次要结局均有显著改善(表3)。在无不匹配的患者中,阿替普酶组与安慰剂组在功能预后良好的患者比例上无显著差异。在灌注不匹配的患者中,阿替普酶组mRS评分为5-6分的患者与安慰剂组比例相似[23%(34/152) vs23%(36/151)]。

表3 灌注不匹配患者的研究结果

研究启示
?对于4.5-9 h内的缺血性卒中或醒后卒中,用CT灌注或灌注-弥散MRI成像指导的阿替普酶静脉溶栓与安慰剂相比可改善患者的功能结局。

?阿替普酶组症状性脑出血的发生率比安慰剂组高约4%,这与既往阿替普酶0-4.5 h试验的结果一致。出血发生率的增加并不抵消溶栓治疗的净获益。灌注不匹配筛选似乎不能降低阿替普酶组症状性脑出血的风险。进一步分析表明,47例死亡患者中有42例(90%)与阿替普酶无关。治疗组间mRS评分为5-6分(死亡和持续护理需求)的患者比例无显著差异。然而,这并没有否定阿替普酶在mRS次序分析中的优势。

?采用弥散-FLAIR不匹配 (如WAKE UP试验中使用的方法)或灌注-弥散不匹配的方法能最大程度地增加患者接受阿替普酶治疗的机会。

? 腔隙性脑卒中患者不符合灌注不匹配标准,但在WAKE-UP试验中可以从溶栓治疗中获益。CT灌注可以识别出50%左右的腔隙性脑卒中患者,但基于CT灌注的发作后4.5 h以上的腔隙性脑卒中溶栓情况尚无资料。

?在不能行血管内血栓切除术的情况下,无论是否存在大血管闭塞,在卒中后4.5-9 h灌注不匹配或醒后卒中患者中应使用静脉溶栓。

?本研究为脑卒中后4.5-9 h灌注良好的患者和醒后卒中患者溶栓提供了强有力的证据。

参考文献:
[1] Bruce C V Campbell,Henry Ma, Peter A Ringleb,et al. Extending thrombolysis to 4?5–9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of
individual patient data. The Lance. May 22, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31053-0.
[2] Meta-analysis Confirms Late Thrombolysis Benefits in Stroke – Medscape – May 22, 2019.

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